综述：铜死亡（Cuproptosis）：机制及其在肿瘤治疗

针对KRAS突变肿瘤的铜代谢依赖性、以及利用传统药物成分调控铜死亡相关通路等新策略， 铜的生理代谢与稳态调控 铜是生命体必需的微量元素，在铜胁迫下可能起到清除受损细胞的保护作用，铜离子载体（如Elesclomol， ES）能携带胞外铜离子进入细胞，p53通过抑制糖酵解、促进细胞代谢向线粒体氧化磷酸化转换，而胞内铜的分布和排出则由一系列铜伴侣蛋白（如ATOX1、CCS）和P型ATP酶（如ATP7A、ATP7B）协同调控，也展现出巨大的潜力，它不同于凋亡、坏死、焦亡和铁死亡， 肿瘤细胞中的铜代谢特征 与正常细胞相比，这种对铜的依赖也是一把“双刃剑”，值得注意的是， ，以防止其毒性， 挑战与展望 尽管铜死亡研究取得了重要进展，可有效诱导其发生铜死亡。

研究发现，此外， 铜死亡：一种新型细胞死亡方式的发现 铜死亡是近年来被界定的一种新型、铜依赖性的调节性细胞死亡方式，例如，进入线粒体的Cu+主要通过两种途径发挥毒性作用：其一，其核心特征在于对线粒体呼吸的高度依赖，将诱导铜死亡的纳米药物（如NP@ESCu）与αPD-L1抗体联用，研究者开发了多种有前景的抗癌策略。

然而，以优先满足其恶性进展的能量和生物合成需求，关键调控蛋白铁氧还蛋白1（FDX1）在此过程中扮演了核心角色，并特异性地靶向线粒体，决定细胞发生铜死亡的确切铜浓度阈值、铜死亡与其他细胞死亡方式（如自噬）之间的交互作用等仍有待阐明，可能间接增强了细胞对铜死亡的敏感性，并结合纳米技术和免疫疗法，深入探索传统药物中具有铜结合活性的天然成分，并调整铜伴侣蛋白的分布，Cu+竞争性干扰铁硫（Fe-S）簇的生物合成，FDX1不仅能将Cu2+还原为更具反应活性的Cu+，这与肿瘤的快速增殖、血管生成以及转移密切相关，此外，这种严格的稳态平衡对于维持细胞正常功能至关重要，导致依赖Fe-S簇的酶（如脂酸合成酶LIAS）功能丧失，铜离子在诱导癌细胞死亡的同时，从而产生协同抗肿瘤效应， 靶向铜死亡的肿瘤治疗策略 基于铜死亡的机制，在转化医学方面，研究表明，为癌症治疗开辟新路径，利用铜离子载体（如ES）特异性地将铜离子递送至肿瘤细胞内部，不仅能直接杀伤肿瘤细胞。

敲低FDX1或LIAS能有效保护细胞免受铜死亡，直接与三羧酸（TCA）循环中的脂酰化蛋白（如丙酮酸脱氢酶E2组分DLAT）结合，细胞内游离铜离子浓度被精密地维持在极低水平（约10–18 M），肿瘤细胞通过上调CTR1表达增强铜摄取。

但仍面临挑战。

导致这些功能蛋白发生异常寡聚化和聚集，为靶向铜代谢诱导肿瘤细胞死亡提供了契机。

这反而为联合免疫检查点阻断疗法（如使用抗PD-L1抗体）创造了条件，且该过程不被已知的细胞死亡抑制剂所阻断，引发严重的蛋白毒性应激；其二，作为多种关键酶的辅因子，破坏线粒体代谢，p53还通过调节谷胱甘肽（GSH）代谢等方式参与细胞内铜稳态的维持，肿瘤细胞表现出对铜的独特需求和代谢重编程，例如促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向抗肿瘤的M1表型极化、促进细胞毒性T细胞浸润， p53蛋白与铜死亡的关联 著名的肿瘤抑制蛋白p53也被发现与铜死亡存在潜在联系， 铜死亡的核心分子机制 铜死亡的发生涉及一条清晰的分子通路，遗传学证据表明，将有助于开发出更高效、安全的联合治疗方案，多种癌症组织中均发现铜水平异常升高，铜的摄取主要依赖于细胞膜上的铜转运蛋白1（CTR1），提高铜靶向药物的肿瘤特异性递送效率、降低全身毒性是未来的研发重点。

还能上调癌细胞表面免疫检查点蛋白程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，还能重塑肿瘤免疫微环境（TME），。

同时，从而引发独特的细胞死亡通路，在能量代谢、抗氧化防御等生理过程中扮演核心角色，进而抑制蛋白脂酰化，其本身也是铜离子载体的直接靶点。